DYRK1A屬于DYRK家族, DYRK家族是CGMC蛋白激酶家族中的一員。DYRKs具有Ser/Thr磷酸化活性以及對(duì)Tyr殘基的自磷酸化活性。在哺乳動(dòng)物中, DYRK家族包括DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、DYRK3和DYRK4。人Dyrk1a基因與果蠅基因同源, 在進(jìn)化上非常保守,該基因位于人類第21號(hào)染色體上, 全長151 Kb,包含15個(gè)外顯子,它編碼由763個(gè)氨基酸和754個(gè)氨基酸組成的兩種主要蛋白質(zhì)亞基,該蛋白激酶的激酶結(jié)構(gòu)域位于蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)的中心位置。在激酶結(jié)構(gòu)域的N-端有一個(gè)DYRK亞家族共有的保守的基序,被稱為Dyrk同源盒。DYRK1A在DH盒的N-端還含有一個(gè)核定位信號(hào),另一個(gè)核定位信號(hào)位于激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)亞域X和XI之間,C-端有PETS基序和充當(dāng)核斑紋靶向信號(hào)的多組氨酸束。
DYRK1A在腦、心臟、肺、骨骼肌等器官及組織中均所表達(dá)。其中，在腦中DYRK1A在大腦海馬中的表達(dá)，在嗅球，小腦皮層，脊髓，中腦和腦干的運(yùn)動(dòng)核中也有較高表達(dá)，正常人的DYRK1A在胚胎時(shí)期表達(dá)量達(dá)到，隨后維持在一個(gè)較低水平直到成年。DYRK1A的表達(dá)與神經(jīng)元基因轉(zhuǎn)錄，神經(jīng)元分化以及腦發(fā)育緊密相關(guān)。DYRK1A通過自磷酸化其活化環(huán)上的酪氨酸殘基，先形成一個(gè)瞬時(shí)的蛋白中間體，繼而激發(fā)DYRK1A激酶的活性構(gòu)象以磷酸化底物。其底物包括轉(zhuǎn)錄因子，剪接因子，翻譯因子，突觸蛋白和其它各種蛋白。其中，Tau蛋白具有維持細(xì)胞內(nèi)微管穩(wěn)定和聚合的作用，目前已發(fā)現(xiàn)DYRK1A可磷酸化Tau蛋白中至少11個(gè)絲氨酸/蘇氨酸殘基位點(diǎn)，造成tau蛋白自聚集和纖維化，引起神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)元微管的損傷。DYRK1A還可以通過磷酸化淀粉樣前體蛋白的第668位蘇氨酸，促進(jìn)β/γ分泌酶介導(dǎo)的APP切割，產(chǎn)生毒性β淀粉樣蛋白，從而參與阿爾茲海默癥的發(fā)病過程。同時(shí)，Aβ的產(chǎn)生又會(huì)刺激DYRK1A的表達(dá)，相互形成正反饋機(jī)制。此外，有研究表明DYRK1A的表達(dá)水平可影響炎癥相關(guān)的NFKB信號(hào)通路中IKBα蛋白水平，提示DYRK1A可能是調(diào)控炎癥的重要蛋白，在神經(jīng)系統(tǒng)中其過表達(dá)可能通過炎癥機(jī)制引起神經(jīng)退行性疾病。
一直以來，由于DYRK1A編碼基因的特殊位置，其在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用受到了廣泛關(guān)注，被認(rèn)為在唐氏綜合征、AD和帕金森病等疾病的發(fā)病中起著關(guān)鍵的作用。同時(shí)，因其作用底物的廣泛性，也會(huì)影響體內(nèi)其它病理生理過程，如參與癌癥糖尿病等疾病。
目前對(duì)激酶的研究狀況表明,人們對(duì)激酶有很強(qiáng)的了解，具有廣泛的結(jié)構(gòu)覆蓋面，也有大量的化學(xué)探針可用于研究激酶。這些努力，以闡明激酶結(jié)構(gòu)，探針和目標(biāo)特性，以及許多其他方面的發(fā)現(xiàn)，已在很大程度上促進(jìn)了結(jié)構(gòu)基因組學(xué)聯(lián)盟，為了繼續(xù)擴(kuò)大激酶的發(fā)現(xiàn)，有必要進(jìn)一步發(fā)展和完善有效的化合物篩選和激酶譜靶點(diǎn)篩選。
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驗(yàn)證數(shù)據(jù)展示：
圖1 Kinase Panel 416激酶譜樹圖展示
圖2 Kinase Panel 416激酶譜樹圖展示