成纖維細(xì)胞生長因子受體3（FGFR3）經(jīng)常通過突變或過表達(dá)被，它是膀胱尿路上皮癌（UC）中經(jīng)過驗(yàn)證的靶點(diǎn)。然而，F(xiàn)GFR3在膀胱癌免疫微環(huán)境中的作用和詳細(xì)的分子機(jī)制在很大程度上仍然未知。在這里，我們證明 FGFR3在FGFR3 活化的膀胱癌中抑制 FGFR1 通過影響其泛素化來提高PD-L1蛋白水平，從而抑制 CD8+ T 細(xì)胞的抗腫瘤活性。人UC中的組織微陣列分析顯示FGFR3和 PD-L1呈負(fù)相關(guān)。此外，NEDD4是NEDD4蛋白家族的E3 泛素連接酶，被FGFR3磷酸化，并作為PD-L1泛素化的調(diào)節(jié)因子。在攜帶NEDD4敲除膀胱癌的小鼠中，由于膀胱癌細(xì)胞中PD-L1的上調(diào)，CD8+ T細(xì)胞浸潤和抗腫瘤活性受到顯著抑制。此外，多種FGFR3的荷瘤小鼠模型表明，F(xiàn)GFR3 靶向后減弱的CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤功效可以通過與抗PD-L1免疫療法聯(lián)合使用來挽救，從而有效抑制腫瘤。這項(xiàng)研究建立了靶向和免疫監(jiān)視之間的關(guān)鍵分子聯(lián)系，并將NEDD4確定為一種關(guān)鍵的 E3泛素連接酶，它靶向 PD-L1以降解FGFR3的膀胱癌。這些發(fā)現(xiàn)可能被用于膀胱潰瘍性結(jié)腸炎的聯(lián)合，也可能用于FGFR3的其他惡性腫瘤。NEDD4連接了兩個(gè)與靶向和免疫監(jiān)測相關(guān)的重要分子，為FGFR3的膀胱癌的免疫靶向聯(lián)合提供了機(jī)制原理和臨床前支持。
FGFR3是膀胱潰瘍性結(jié)腸炎的可操作靶點(diǎn)，而泛FGFR抑制劑厄達(dá)替尼是獲得FDA批準(zhǔn)用于膀胱癌的靶向。盡管厄達(dá)替尼在具有預(yù)先指定的FGFR改變的膀胱潰瘍性結(jié)腸炎中的療效高達(dá)40%（免疫檢查點(diǎn)的療效僅為5%），這意味著仍有超過一半的患者沒有從這些新療法中受益，并終接受了常規(guī)，包括化療和放療，這些效果較差，副作用更多。
許多激酶催化域的序列很相似，所以確定激酶選擇性是困難的。由此產(chǎn)生的脫靶抑制可能是一個(gè)重要的毒性或副作用的源頭。為了在效價(jià)和選擇性之間找到平衡，先導(dǎo)化合物需要在各種篩選模型中進(jìn)一步評價(jià)，激酶譜篩選是其中的重要指標(biāo)。進(jìn)行廣泛的激酶譜分析可以揭示其對非靶標(biāo)激酶的活性，深入了解潛在毒性和作用模式。
篩選和靶點(diǎn)驗(yàn)證后，需要對獲得的化合物進(jìn)行先導(dǎo)化合物優(yōu)化。在此階段，需要優(yōu)化化合物的效力和選擇性，以提高療效并避免脫靶效應(yīng)。激酶譜通過不同方法獲得與激酶結(jié)合親和力/活性差異的數(shù)據(jù)，用以評估的靶向選擇性。
激酶譜篩選的優(yōu)勢：
l提供激酶譜定制服務(wù)
l功能性篩選。
l所有靶點(diǎn)均為人源靶點(diǎn)。
l周周安排檢測。
l提供中英文報(bào)告，可視化結(jié)果展示，支持中美IND申報(bào)。
l更好的售后服務(wù)體驗(yàn)，根據(jù)客戶投稿要求進(jìn)行展示圖的格式修改。
推出的激酶譜類型：
lCDK激酶譜
lTK酪氨酸激酶譜
l80核心野生型激酶譜
l217野生型激酶譜
l330野生型激酶譜
l416全激酶譜
l定制譜
驗(yàn)證數(shù)據(jù)展示：