細胞周期(cell cycle)是指細胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結束所經歷的全過 程。細胞周期包括G0期(靜止期)、G1期(DNA合成前期)、S期(合成期)、G2期(DNA合成后期)和M期(細 胞分裂期)。通常, 阻止細胞進行異常復制主要有三個檢查點, 分別為G1/S檢查點、G2/M檢查點和 有絲分裂中/后期檢查點。其中, G1/S檢查點又稱起始點, 是細胞周期進程起始的關鍵節點。G1/S檢 查點可通過周期蛋白D與CDK4/6結合所形成的復合物調節細胞周期起始, 影響細胞周期進程。活性異常的周期蛋白D與CDK4/6會誘導癌細胞的異常增殖, 引發癌癥惡性發展。乳腺癌是女性常見的一種惡性腫瘤，其發病率 呈逐年增長趨勢，已成為全球女性健康的主要威脅。大部分乳腺癌患者確診時失去根治時機，主要是因早期癥狀隱匿 。我國乳腺癌患者 5年生存率顯著提高，在所有乳腺癌癥亞型中，受體（HR）+/人表皮生長因子受體HER2－管腔亞型乳腺癌是常見的乳腺癌形式。周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）抑制劑是乳腺癌靶向領域的熱點,在一些臨床試驗中證明對 HR+ /HER2- 乳腺癌患者有良好的療效。
CDK4/6 抑制劑研究進展Abemaciclib是批準用于單藥的一種 CDK4/6 抑制劑，相比于其他 CDK4/6 抑制劑，該具有更廣泛的抑制作用。 Abemaciclib 于 2017 年被獲批，聯合氟維司群用于 HR+ ／ HER2-晚期乳腺癌或轉移性乳腺癌的。Abemaciclib 具有廣泛的抑制作用，并且會產生各種不同的毒性，疲勞主要是其劑量限制性毒性，腹瀉 常見的不良反應。。 Ribociclib 對 CDK4的選擇性更高，是口服生物利用的一種 CDK4/6 選擇性抑制劑。 Ribociclib 活性組分主要是游離堿，琥珀酸鹽是其穩定成分。Ribociclib 作為 CDK4/6 抑制劑，能夠與細胞周期蛋白結合，啟動 DNA 合成，促進細胞周期時 相轉變，并且能夠調控細胞轉變。Ribociclib 主要在人體內經肝臟細胞色素 CYP3A4酶廣泛代謝,主要通過糞便消除。 Palbociclib 在 2015年獲得批準， 是高度特異性的個 CDK4/6 抑制劑。 同時， Palbociclib 是具有選擇性、可逆性的 CDK4/6 抑制劑，能夠阻斷細胞周期從G1 期向S期發展，并且能 夠與抗雌發揮協同作用。 研究顯示Palbociclib 聯合內分泌方案可有效抑制雌 受體（ER） 陽性乳腺癌細胞從G1 期進展至 S 期， Palbociclib 與曲妥珠聯合用藥用于 HER2- 陽性乳腺 癌細胞中取得相似療效。常見不良反應主要為血液系統不良反應，可見 Palbociclib 與內分泌聯合用藥對HR 陽性晚期乳腺癌患者取得良好臨床療效。
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圖1 Kinase Panel 416激酶譜樹圖展示
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