激酶和磷酸酶介導(dǎo)的蛋白磷酸化和去磷酸化在眾多細(xì)胞生理過程中，扮演了調(diào)控開關(guān)的角色，如細(xì)胞的增殖、凋亡，亞細(xì)胞水平的遷移、炎癥及代謝等。人類基因組編碼大約538種蛋白激酶，ePKs （真核蛋白激酶）可分成 8 個主要的類別，如酪氨酸蛋白激酶，非典型蛋白激酶等。人類基因組編碼大約538種蛋白激酶，蛋白激酶能催化蛋白質(zhì)磷酸化反應(yīng)，進而維持蛋白質(zhì)活性，在細(xì)胞增殖、分化、代謝及凋亡等一系列生理過程中發(fā)揮重要作用，而蛋白激酶的突變或者過度表達常常與腫瘤的發(fā)展密不可分。靶向顯著提高了癌癥的效率。它們?yōu)榛颊邘砹司薮蟮囊嫣帲驗樗鼈兲岣吡松媛剩⑶冶葌鹘y(tǒng)的細(xì)胞毒性療法副作用少得多。
自從上世紀(jì)八十年代，蛋白激酶抑制劑就被認(rèn)為具有很大的潛力，但是受限于生物科技以及對于細(xì)胞內(nèi)各種通路，激酶信號調(diào)節(jié)方式，高ATP濃度以及ATP保守結(jié)合口袋的認(rèn)識不足，一定時間內(nèi)認(rèn)為激酶抑制劑是一項不可能的研發(fā)，直到破冰點：Staurosporine的發(fā)現(xiàn)。星形孢菌素(Staurosporine) 抑制多種人癌細(xì)胞增殖，主要作用表現(xiàn)為誘導(dǎo)癌細(xì)胞G2/M期阻斷，調(diào)整G1期阻斷，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。另外，星形孢菌素具有多種生物學(xué)作用，如細(xì)胞毒性、松弛平滑肌和調(diào)節(jié)eNOS基因表達等。艾美捷星形孢菌素(Staurosporine)是從stauro孢子鏈霉菌中分離出來的一種蛋白激酶抑制劑。Staurosporine在1μM的2 ~ 3 h內(nèi)誘導(dǎo)DNA破裂和凋亡。Staurosporine是一種典型的ATP競爭性激酶抑制劑，因為它以高親和力結(jié)合許多激酶，但選擇性很小。激酶袋的結(jié)構(gòu)分析表明，在與星形孢菌素相對位置保守的主鏈原子有助于星形孢菌素的雜亂。這種缺乏特異性已經(jīng)排除了其臨床應(yīng)用，但使其成為一種有價值的研究工具。
2001年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了人類個用于的分子靶向藥 Imatinib 的上市，它是通過針對特定蛋白激酶開發(fā)的，成為人類歷史上激酶抑制劑的里程碑。Imatinib 對包括 BCR-ABL、血小板衍生生長因子受體 (Platelet-Derived Growth Factor Receptor, PDGFR) 等多種酪氨酸激酶具有有效的抑制作用，初被用于 BCR-ABL 驅(qū)動的慢性粒細(xì)胞白血病 (Chronic Myelogenous Leukaemia，CML)，之后逐漸被批準(zhǔn)用于其它適應(yīng)癥的，如 KIT 驅(qū)動的胃腸道腫瘤 (Gastrointestinal Stromal Tumor, GISTs)。
腫瘤一直被視為阻礙人類健康的難以攻克的疾病，靶向是腫瘤研究的熱門，探索新的靶點對腫瘤的靶向十分必要。在新藥研發(fā)初期，無法確定化合物對哪些靶點起作用，進行激酶譜篩選，反向找靶，可快速確認(rèn)方向。人類激酶組中，ATP結(jié)合位點比較保守，很容易與ATP類似物等發(fā)生交叉反應(yīng)，很容易產(chǎn)生毒副作用，因此在已經(jīng)確認(rèn)方向之后，在判斷化合物對其他蛋白激酶有沒有抑制率，進行初步的性評價至關(guān)重要，因此進行一個高濃度大范圍體外激酶譜篩選，明晰對哪些激酶靶點有脫靶效應(yīng)，尤其是同家族激酶，就很有意義。在進行激酶譜篩選之后，進一步調(diào)整化合物結(jié)構(gòu)以進行中靶，降低脫靶帶來的毒副作用。