細(xì)胞周期(cell cycle)是指細(xì)胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的全過 程。細(xì)胞周期包括G0期(靜止期)、G1期(DNA合成前期)、S期(合成期)、G2期(DNA合成后期)和M期(細(xì) 胞分裂期)。通常, 阻止細(xì)胞進(jìn)行異常復(fù)制主要有三個(gè)檢查點(diǎn), 分別為G1/S檢查點(diǎn)、G2/M檢查點(diǎn)和 有絲分裂中/后期檢查點(diǎn)。其中, G1/S檢查點(diǎn)又稱起始點(diǎn), 是細(xì)胞周期進(jìn)程起始的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。G1/S檢 查點(diǎn)可通過周期蛋白D與CDK4/6結(jié)合所形成的復(fù)合物調(diào)節(jié)細(xì)胞周期起始, 影響細(xì)胞周期進(jìn)程。活性異常的周期蛋白D與CDK4/6會誘導(dǎo)癌細(xì)胞的異常增殖, 引發(fā)癌癥惡性發(fā)展。乳腺癌是女性常見的一種惡性腫瘤，其發(fā)病率 呈逐年增長趨勢，已成為全球女性健康的主要威脅。大部分乳腺癌患者確診時(shí)失去根治時(shí)機(jī)，主要是因早期癥狀隱匿 。我國乳腺癌患者 5年生存率顯著提高，在所有乳腺癌癥亞型中，受體（HR）+/人表皮生長因子受體HER2－管腔亞型乳腺癌是常見的乳腺癌形式。周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）抑制劑是乳腺癌靶向領(lǐng)域的熱點(diǎn),在一些臨床試驗(yàn)中證明對 HR+ /HER2- 乳腺癌患者有良好的療效。
CDK4/6 抑制劑研究進(jìn)展Abemaciclib是批準(zhǔn)用于單藥的一種 CDK4/6 抑制劑，相比于其他 CDK4/6 抑制劑，該具有更廣泛的抑制作用。 Abemaciclib 于 2017 年被獲批，聯(lián)合氟維司群用于 HR+ ／ HER2-晚期乳腺癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的。Abemaciclib 具有廣泛的抑制作用，并且會產(chǎn)生各種不同的毒性，疲勞主要是其劑量限制性毒性，腹瀉 常見的不良反應(yīng)。。 Ribociclib 對 CDK4的選擇性更高，是口服生物利用的一種 CDK4/6 選擇性抑制劑。 Ribociclib 活性組分主要是游離堿，琥珀酸鹽是其穩(wěn)定成分。Ribociclib 作為 CDK4/6 抑制劑，能夠與細(xì)胞周期蛋白結(jié)合，啟動(dòng) DNA 合成，促進(jìn)細(xì)胞周期時(shí) 相轉(zhuǎn)變，并且能夠調(diào)控細(xì)胞轉(zhuǎn)變。Ribociclib 主要在人體內(nèi)經(jīng)肝臟細(xì)胞色素 CYP3A4酶廣泛代謝,主要通過糞便消除。 Palbociclib 在 2015年獲得批準(zhǔn)， 是高度特異性的個(gè) CDK4/6 抑制劑。 同時(shí)， Palbociclib 是具有選擇性、可逆性的 CDK4/6 抑制劑，能夠阻斷細(xì)胞周期從G1 期向S期發(fā)展，并且能 夠與抗雌發(fā)揮協(xié)同作用。 研究顯示Palbociclib 聯(lián)合內(nèi)分泌方案可有效抑制雌 受體（ER） 陽性乳腺癌細(xì)胞從G1 期進(jìn)展至 S 期， Palbociclib 與曲妥珠聯(lián)合用藥用于 HER2- 陽性乳腺 癌細(xì)胞中取得相似療效。常見不良反應(yīng)主要為血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，可見 Palbociclib 與內(nèi)分泌聯(lián)合用藥對HR 陽性晚期乳腺癌患者取得良好臨床療效。
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